生物类似药“一致性评价”怎么做？已有省市发文2021生物药集采，会出现“自杀式”降价吗？

CDE制定的《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，被行业认为是生物制品版的一致性评价。

与 化学药的“一致性评价”不同，生物类似药讲的是“相似性”，即生物类似药与已获准注册的参照药整体相似，且在质量、安全性及有效性方面不存在有临床意义的差别。

《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》只适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。 对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。 候选药的氨基酸序列原则上应与参照药相同。

生物类似药相似性评价应对药学、非临床、临床比对研究设计和结果进行综合评价，以确定候选药与参照药的整体相似性。

生物类似药逐步递进研究的不同阶段均应开展相似性评价，非临床和临床研究应基于前期药学比对结果进行针对性设计，以解决候选药和参照药间的不确定性，进而支持整体相似性评价。

当候选药和参照药间的前期药学研究的质量差异对临床安全性和有效性产生影响，则不宜按生物类似药进行研发。

对药学比对试验研究显示候选药和参照药无差异或很小差异的，非临床研究可以适当减免为可仅开展药效学、药代动力学和免疫原性的比对试验研究。 对体外药效、药代和免疫原性试验结果不能判定候选药和参照药相似的，需要进一步开展体内药效和毒性的比对试验研究。

临床研究的整体研发策略应在充分认知参照药临床特征的基础上综合考虑，应使候选药的整体研发设计足够敏感，以支持临床相似性充分评价，并助于后续适应症外推。 因此选择合适的具有充分效力的敏感模型进行比对研究是发现差异并评估相似性的基础。

相对于FDA对生物类似药的“一致性评价”所要求的是可替代性，即生物类似药预期在任何患者身上产生与原研药同样的临床效果； 生物类似药在同一患者效果递减的风险不比原研药更高。 并且临床试验要进行生物仿制药与原研生物药之间的两次或更多次的替换来评估整个治疗过程的安全性或疗效。 相对于这类复杂的临床研究，我国生物类似药的“相似性”研究并不算太难。

01 适应症外推：单抗类药要想要拿全适应症，可能要自己投入做临床研究

《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》除了“相似性”，还有“适应症外推”。

“适应症外推”是指在候选药与参照药整体相似的基础上，当直接比对临床试验证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床相似的，则可能通过拟外推适应症相关的研究数据和信息的科学论证，以支持其用于参照药中国获批的其他未经直接研究的适应症。

适应症外推不能直接获得，需根据药物作用机制特点、已研究适应症与拟外推适应症之间在发病机制、病理生理等方面的异同、以及相似性比对研究数据的充分性进行个案化考虑。

业界个别从业人士对于生物类似药不能直接外推所有适应症表示不满。 但是从药品研发的角度来看，单克隆抗体多具有多重生物学活性和功能，临床外推的时候应根据与临床效果的相关程度确定评判相似性的权重。 具体详情可以参照各单抗的临床试验指导原则，例如注射用奥马珠单抗原研药在境外已批准用于过敏性哮喘和慢性特发性荨麻疹，但在我国仅批准过敏性哮喘一个适应症。 故按照生物类似药研发路径完成研究并通过技术审评的品种，目前仅可获得与原研药相同的过敏性哮喘相关适应症。 那么生物类似药想要获得慢性特发性荨麻疹适应症，则需要开展相关的临床研究。 由此可见，单克隆抗体如果想要拓展新适应症，临床研究的费用是省不了的。

但是无论是目前我国的医保费用的报销，还是集中带量采购，都是以通用名和剂型为“品种” 单位，让不同的生产企业进行竞争，国内生物类似药企业就算投入了新的适应症，未必有数据保护期减少其它生物类似药获批上市，医院在处方产品治疗新适应症的时候还是可以超适应症处方同通用名产品的其它生产企业的。 生物类似药生产企业投入开发研发新适应症基本是为别人做嫁衣，预计未来国内生物类似药企业愿意投入的意愿并不高。

02 集中采购还远吗？

2020年10月9日，国家医疗保障局对十三届全国人大三次会议第6450号建议的答复提到，“我局正在研究生物制品集中采购相关政策，生物类似药并非集中带量采购的禁区，在考虑生物类似药的相似性、企业产能和供应链的稳定性、具体产品的临床可替代性等因素的基础上，将适时开展集中带量采购。 按照《关于将2019年谈判药品纳入乙类范围的通知》，有效期限内如有其他生产企业的同通用名称药品（仿制药）上市，自动属于目录范围，医保部门有权根据仿制药价格调整医保支付标准，也有权将该通用名药品纳入集中采购范围。 如修美乐（阿达木单抗）的仿制药已纳入医保支付范围”。 这意味着生物类似药也被视为“仿制药”管理。

自2015年食品药品监管总局发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》以来，2019年起终于发表了一系列具体产品的生物类似药临床试验设计指导原则。 生物类似药临床试验设计指导原则主要针对的是生物类似药的上市标准。 指导原则发布了，生物类似药获批的标准才有，生物类似药才有可能获批。

2 019年以来，截止至2021年2月，共有4个产品的生物类似药获批，分别是利妥昔单抗注射液、阿达木单抗注射液、曲妥珠单抗注射液和贝伐珠单抗注射液。

利妥昔单抗注射液2019年已经转入医保常规目录，2020年医保目录的限制范围为限复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤(国际工作分类B、C和D 亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤)，CD20阳性III-IV期滤泡性非 霍奇金淋巴瘤，CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤; 支付不超过8个疗程。

阿达木单抗注射液、曲妥珠单抗注射液和贝伐珠单抗注射液都在2019年谈判成功药品名单，这意味着上述三者的同通用名生物类似药都已纳入医保支付范围。

阿达木单抗的2020年的支付标准为1290元(40mg/0.4ml，预填充式注射笔，40mg/0.4ml 预填充式注射器，40mg/0.8ml预填充式注射笔，40mg/0.8ml预填充式注射器)，医保限制为1.诊断明确的类风湿关节炎经传统DMARDs治疗3-6个月疾病活动度下降低于50%者;诊断明确的强直性脊柱炎(不含放射学前期中轴性脊柱关节炎)NSAIDs充分治疗3个月疾病活动度下降低于50%者;并需风湿病专科医师处方。 2.对系统性治疗无效、禁忌或不耐受的中重度斑块状银屑病患者，需按说明书用药。

曲妥珠单抗限以下情况方可支付： HER2阳性的转移性乳腺癌;HER2阳性的早期乳腺癌患者的辅助和新辅助治疗，支付不超过12个月;3.HER2阳性的转移性胃癌患者。

贝伐珠单抗限晚期转移性结直肠癌或晚期非鳞非小细胞肺癌。

复宏汉霖和信达各有3个生物类似药获批，是国内目前获批生物类似药最多的厂家。 利妥昔单抗、阿达木单抗和贝伐珠单抗的生物类似药及原研厂家数已经到达集中采购的门槛——3家，理论上可以进入各省的集中采购了。

2021年2月重庆药品交易所公众号提到，据重庆市医疗保障局消息，2021年，重庆将深化落实药品耗材集中招采改革，做好各项相关重点工作，探索非过评化药、生物药集中带量采购。

从目前的生物类似药的获批产品来看，单抗已有3个产品达到带量集中采购的最低门槛了。 预计2021年生物类似药会在一些省份开始试点集中带量采购。 从目前单抗已上市的家数来看，预计不会出现自杀性的降价，但很有可能会有产品跌破千元。