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「聚焦AACR」PROTAC明星分子 ARV-110 、ARV-471结构首次公布

4月11日,在美国癌症研究协会2021年年会上,由PROTAC先驱Craig Crews教授创办的Arvinas公司首次公布了基于PROTAC技术开发的两款处于临床阶段的蛋白降解剂ARV-110和ARV-471的分子结构。 靶向蛋白降解嵌合体 (PROTAC)分子是一个双功能杂合化合物,由三部分构成

4月11日,在美国癌症研究协会2021年年会上,由PROTAC先驱Craig Crews教授创办的Arvinas公司首次公布了基于PROTAC技术开发的两款处于临床阶段的蛋白降解剂ARV-110和ARV-471的分子结构。


靶向蛋白降解嵌合体 (PROTAC)分子是一个双功能杂合化合物,由三部分构成,一头靶向靶蛋白,另一头招募泛素E3连接酶,中间通过合适的连接体(linker)连接,目的是将具有蛋白降解作用的泛素E3连接酶募集至靶蛋白表面,利用人体自身的天然蛋白处理系统(泛素-蛋白酶体系统)选择性、有效地降解和清除致病蛋白。


来源:Arvinas


PROTAC技术结合了基因疗法能够降解致病蛋白质、靶向不可成药蛋白、潜在的组织特异性靶向优点和小分子药物可多途径给药(口服、注射、输注)、广泛组织渗透性(能够透过血脑屏障)、易于制备的优点。


来源:Arvinas


ARV-110


ARV-110是Arvinas公司开发的一种first in class每日口服1次PROTAC蛋白降解剂,选择性靶向和降解雄激素受体(AR)蛋白,拟开发用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。


ARV-110结构(来源:AACR)


2020年12月14日,Arvinas公布了ARV-110针对转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者进行的剂量递增I/II期最新临床结果。通过对患者的分子生物学分析发现,ARV-110对携带AR T878或H875突变亚群患者具有较强治疗反应,5例患者中,4例患者的PSA水平降低30%以上,2例患者的PSA水平降低50%以上,其中1例经RECIST证实为PR,肿瘤缩小80%。


来源:Arvinas


此外,15例野生型AR患者中,有2例(13%)PSA降低50%,这说明ARV-110对广泛患者群体也具有活性。


来源:Arvinas


ARV-110正在进行一项包含约100例患者的II期研究,携带AR T878/H875突变患者将被纳入一个亚组,以确保有足够数量患者数据支持在此类人群中的加速批准。另一个亚组包含了接受前期疗法次数较少,对ARV-110更敏感、更有可能携带AR依赖性肿瘤的患者,中期分析结果预计在2021年下半年获得。


ARV-471


ARV-471是一款潜在best-in-class靶向雌激素受体(ER)的蛋白降解剂,拟开发用于治疗ER阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。


ARV-471结构(来源:AACR)


针对平均接受过5种前期疗法ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者的I期临床研究中期分析结果表明,ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平,平均将ER水平降低62%,最多降低接近90%。并且,ARV-471对野生型ER和ESR1突变体均表现出降解效果。


来源:Arvinas


14例可分析抗癌活性患者中,1例患者达到确认的部分缓解,肿瘤病灶缩小51%。两例患者达到未确认的部分缓解,还有1例患者疾病稳定并且病灶缩小50%以上。


来源:Arvinas


12例可评估临床获益率(CBR)患者中,有42%(5/12)达到CBR(CBR定义为6个月时PRs+完全缓解+病情稳定),这5例患者中有3例曾接受过氟维司群治疗,另1例接受过2种在研雌激素受体降解剂(SERDs)的治疗。


来源:Arvinas


ARV-471目前正在进行一项与CDK4/6抑制剂哌柏西利联用的Ib期临床试验。今年下半年,Arvinas还将开展ARV-471组合疗法作为2/3线以及一线和辅助疗法治疗转移性乳腺癌的临床研究。

本文来源:医药魔方Plus 作者:小编
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