着急想做“新药王”，JAK抑制剂时运不济

2018年8月，国家医保局组织18种抗癌药物的专项价格谈判。

这是国家医保局成立后组织的第一次医保价格谈判。当年的“灵魂砍价”远不如今天那么引人注目，18种抗癌药的选择和谈判过程也都讳莫如深。

等2018年10月结果揭晓后大家才知道：阿斯利康的“泰瑞沙”、强生的伊布替尼、默克的西妥昔单抗等重磅品种都谈判成功，价格砍了一半。

只有1款药物谈判失败，那就是诺华的JAK抑制剂芦克替尼。

芦克替尼是全球首款上市的JAK抑制剂，2011年就已经在美国获批。2017年3月，芦克替尼在中国获批上市，适应症是骨髓纤维化，在这一适应症上没什么竞争对手。

但到了2019的价格谈判时，诺华180度大转弯，不仅降价进了国家医保，而且给出了全球最低价。诺华的代表也被国家医保局请到发布会现场现身说法。

2019年8月，新基的菲达替尼在美国获批了骨髓纤维化的适应症，成为JAK抑制剂家族中第二个能治疗这种病的药物。

老品种芦克替尼自然感受到了压力。

JAK靶点发现至今已有近30年，相关药物常出常新，大有成为自体免疫领域最强靶点的趋势。辉瑞、诺华、赛诺菲、艾伯维、礼来等全球知名药企都在努力开发这个靶点的治疗药物。截至目前，全球已有至少8款药物成功上市。

这种潜在重磅靶点，中国不可能错过。

中美同步上市

JAK抑制剂竞争白热化

4月11日，国家药监局官网消息称，辉瑞申报的1类创新药阿布昔替尼片获批上市。

这是近年来并不多见的“中美同步上市”新药。今年1月14日，FDA批准阿布昔替尼在美国上市，获批适应症和中国一样，都是难治性中重度特应性皮炎成人患者。

健识局统计，阿布昔替尼从获得美国FDA优先审评资格到最终获批，用了1年4个月时间；在中国国家药监局这边，这款药从纳入优先审评到最终获批，用了1年1个月。

能让中美两国药品管理机构都快速通过，阿布昔替尼的确有过人之处。这是一款第二代JAK抑制剂产品，被辉瑞寄予厚望。辉瑞生物制药集团中国区总裁彭振科表示，公司从上个世纪90年代就着眼于JAK抑制剂的开发，一直在探索在特应性皮炎、银屑病、斑秃等免疫性皮肤疾病领域的临床价值。

JAK-STAT信号通路是人体内重要的信号通路之一，这是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。只要抑制JAK激酶，就可以阻碍相关肿瘤、血液系统疾病、类风湿性关节炎等疾病的发生。

JAK-STAT信号通路共有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个家族成员，其中JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞。

从上个世纪90年代，全球首个JAK抑制剂被发现。2011年11月全球第一款JAK抑制剂芦克替尼在美国上市，随后辉瑞、礼来、安斯泰来相继推出第一代JAK抑制剂的相关产品。

2019年之后，艾伯维、赛诺菲、日本鸟居制药和辉瑞又升级换代，推出了第二代的JAK抑制剂。

二代产品的临床疗效更可控、安全性更高、不良反应的发生率更低。但在全球市场上，JAK抑制剂的主要竞争还是在诺华的芦克替尼和辉瑞的托法替布之间。

2020年，芦克替尼全球销售额32.77亿美元；托法替布则为24.37亿美元。辉瑞的托法替布自从在2017年遇到礼来等竞争对手的同类产品上市之后，全球收入增幅明显放缓。

这次在中美两国同步拿出第二代JAK抑制剂，有望翻盘。

弗若斯特沙利文的数据显示，2019 年全球 JAK1 抑制剂市场规模约为 55 亿美元，预计2030 年市场规模将增至305亿美元，年复合增长率为8.0%。

由此可见，JAK抑制剂都还有极大潜力等待发掘。

原本想做下一代“药王”

但遭遇安全性问题

JAK抑制剂为患者带来新的治疗选择，但因不良反应始终被业界质疑。

2021年底，FDA对三款药物增加安全警告和限定标签，分别是艾伯维的乌帕替尼、辉瑞的托法替布、礼来的巴瑞替尼。

这事其实要怪辉瑞“太想进步了”。

JAK抑制剂一度被认定是免疫治疗领域的王者，尤其是托法替布是全球第一款治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂，辉瑞信心满满，一直在谋划与TNF抑制剂做头对头临床试验。

提TNF抑制剂恐怕很少有人知道，但提到全球“药王”阿达木单抗“修美乐”，医药圈恐怕无人不知。“修美乐”连续9年蝉联世界药品销售第一名，2021年全球销售额206.96亿美元。

辉瑞想拿托法替布碰一碰“修美乐”，试试看能不能打败它，结果可想而知。2021年辉瑞公布研究结果：与服用TNF抑制剂的患者相比，服用托法替布的患者发生血栓、肿瘤等不良事件的风险增加。

这一份安全性研究，不仅让JAK抑制剂临床替代TNF阻滞剂的想法化为乌有，更引发了FDA对JAK抑制剂的审批变得格外严格。辉瑞顺便还把其他几位兄弟“拉下水”，礼来和艾伯维的JAK抑制剂也被要求增加黑框警告。

FDA的决定并让人不感到意外。欧洲药品管理局药物安全分辨评估委员会此前也发布安全警告：对于存在肺部血栓高风险的患者，医生使用托法替布不得开出每天2次10mg的用药处方。

辉瑞很快拿出了二代JAK抑制剂阿布昔替尼。但艾伯维则没有那么幸运。

“药王修美乐”就是艾伯维的产品，当了快10年的全球第一，艾伯维也有点高处不胜寒，生怕哪一天被人挤下来，所以一直在筹划推出“新药王”，填补“修美乐”失去美国市场独占权之后的巨大收入缺口，JAK抑制剂乌帕替尼是艾伯维筹划的秘密武器。

因为同行的冒进，乌帕替尼也被增加了黑框警告，将在临床使用上产生不利的影响。

尽管在类风湿性关节炎这个适应症上栽了跟头，艾伯维还是有其他收获。通过多次的临床试验发现，乌帕替尼在治疗特异性皮炎上具有显著改善的临床意义。

尤其是在特异性皮炎的治疗效验证中，乌帕替尼与度普利尤单抗进行了头对头试验。根据《JAMA Dermatology》杂志披露，每日服用一次30mg乌帕替尼与隔周注射一次300mg度普利尤单抗相比，呈现出快速止痒和更高效皮损清除的优势。

度普利尤单抗是特异性皮炎的临床主流治疗药物，乌帕替尼挑战成功后，快速在欧洲、美国以及中国相继获批用于治疗成人和12岁及12岁以上青少年中重度特应性皮炎患者的适应症。

2021年乌帕替尼全球销售额达到16.5亿美元。随着更多适应症的范围扩大，业内预计乌帕替尼的销量还将继续增长。

仿制、原研同步推进

国内企业要卡位市场

中国药企开发JAK抑制剂也很积极，并不比国外药企慢多少。

2018年8月，国家知识产权局做出第36902号无效宣告请求审查决定，宣告辉瑞托法替布核心专利-化合物专利无效。紧接着2019年9月和10月，正大天晴和齐鲁制药迅速拿下托法替布仿制药的生产批件。后面还跟着石药、复星、先声等企业也在积极申请。

不过，托法替布的晶体专利要在今年才能到期，届时国内托法替布仿制药可能出现井喷局面。

相对来说，国产原研的JAK抑制剂才是最大的看点。

今年1月，恒瑞医药发布公告称，子公司瑞石生物的JAK1抑制剂SHR0302被国家药审中心纳入突破性治疗，其适应症是12岁及以上青少年及成人中重度特应性皮炎。

与此同时，信达生物的itacitinib和泽景制药的杰克替尼，两款JAK1抑制剂均已进入临床Ⅲ期。分析人士指出，若按照常规的审批进度，上述三款药物若不出意外，将会率先获批上市。

健识局梳理发现，虽然恒瑞与泽景都将适应症放在免疫治疗，不过恒瑞主要聚焦于类风湿关节炎和强直性脊柱炎，而泽景则发力于强直性脊柱炎和特发性肺纤维化。此外，信达生物的适应症为移植物抗宿主病。

这意味着，在上市初期，三款药物的市场略有差异，不会形成正面竞争，各自产品短期内能相安无事。

第二梯队的药明康德、科伦博泰、微芯生物、高光制药、石药集团等多家企业紧随其后。凌科药业的JAK1抑制剂进入临床Ⅱ期，刚完成首例患者给药，先声药业就迫不及待达成战略协议，获得该产品上市后，类风湿性关节炎和强直性脊柱炎两项适应症的独家推广权。

率先卡住市场定位，是所有药企进入JAK抑制剂目前的必修课。根据弗若斯特沙利文的数据显示，2019年国内JAK抑制剂的市场份额约为4亿元，预计到2024年将增长至100亿元。

事实上，市场快速增长的背后，是无数患者尚未满足的临床治疗需求。

截至目前，中国目前约有4000万罹患自身免疫性疾病的患者，其中银屑病患病人数约为659.8万人，类风湿关节炎患病人数约为591.5万人，强直性脊柱炎患病人数约为387.3万人，系统性红斑狼疮患病人数约为102.8万人 。

在JAK抑制剂产品不断上市，进入医保目录无疑成为各家药企必然的选择。辉瑞的托法替布2019年医保谈判成功，2020年销量超过1亿元，同比增长259.40%。而2021近半年时间，销量就超过亿元大关，同比增长79.28%

分析人士指出，在医保目录扩容的当下，提升患者对创新药的可及性，势必将利好整个每一家研发JAK抑制剂的企业。

总的来看，虽然JAK抑制剂临床疗效有目共睹，但存在用药的安全性问题，相关药企应该冷静、客观地去面对，否则即使巨大的市场潜力，也无法从扎堆的同类产品中脱颖而出。

显然，JAK抑制剂的“药王”之路，注定并不平坦。