VEGF眼科用药市场研究：一场医保助力下的“三国杀”阳谋

这是健识研报03号

文 | 小米   编 | 行苇

3个品种之后，至少8家企业在追赶

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2010年9月，上海市第一人民医院出了件大事。

 

有61名老人在接受眼科注射“安维汀”后，出现严重不良反应，有的眼部红肿，有的视力模糊，甚至出现了暂时性失明的情况。事后，原上海市卫生局给出初步诊断意见是“眼内炎”。

 

涉事的产品是罗氏公司的VEGF抑制剂，通用名贝伐珠单抗，当时在中国获批的适应症为：转移性结直肠癌。用在眼睛上，可以用于治疗黄斑变性。罗氏当时表示，并没有意向增加“安维汀”在眼科治疗上的适应症。

 

VEGF名叫“血管内皮生长因子”，这是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，作用是促进血管通透性增加，促进血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成。

 

VEGF促进肿瘤血管生成，血管生成是导致恶性肿瘤生长的关键细胞转化过程之一，绝大部分恶性肿瘤都能持续生成血管。VEGF就像一个血管生长的开关一样，关上它，就能遏制肿瘤的生长。

 

事实上，全球各国的科学家对于VEGF类靶向药物研究已超过30年。目前，业界已获知VEGF靶点共有7类药物，分别具有抗肿瘤、抗高血压、穿透视网膜、治疗贫血和免疫功能紊乱等功能。

 

 

不过，治疗癌症用的“安维汀”，为什么会被使用在大批眼科患者身上？

 

原来，新生血管性黄斑变性、黄斑水肿等疾病也可以用VEGF抑制剂进行治疗。2006年，美国《哈佛健康通讯》评选出的当年美国十大医学新闻中，VEGF抑制剂治疗湿性黄斑变性排在第四位，这一类药物在眼科上的神奇作用当年才被发现。

 

黄斑变性是一种严重影响中老年人视力的疾病。随着中国人口老龄化的不断提高，黄斑变性患者也不断增加。根据2016年人口普查数据及年龄相关性黄斑变性的发病率，中信证券经济研究所预估，我国老年性黄斑病变患者人数约为3014万。

 

但是，并不是所有的VEGF抑制剂都能用于治疗黄斑变性。例如罗氏就没有开发“安维汀”的眼部适应症。截至目前，全球治疗黄斑病变已获批上市的药品有三款，它们分别是：诺华的雷珠单抗、康弘的康柏西普和拜耳的阿柏西普。这三款药物已分别在2017年和2019年通过国家谈判进入医保目录。

 

就在众多创新药物瞄准VEGF的抗癌适应症时，眼部的VEGF用药，可能成为一个蓝海市场。

 

VEGF家族上演“三国杀”

众多企业追赶

 

黄斑变性被称为“不死的绝症”，在VEGF靶向药物出现之前，世界各国的治疗手段都很有限。医务人员大多依靠激光、手术、经瞳孔温热疗法、光动力疗法等方法稳定病情，但难以改善视力并且存在种种弊端。

 

自从VEGF抑制剂被开发出新的功能之后，彻底改变了黄斑变性的治疗现状。特别是在玻璃体内注射抗VEGF靶向药物临床结果优异且副作用少，是目前治疗黄斑变性的首选方法。与过去的激光治疗、烧灼掉脉络异常的新生血管相比，安全性更高。

 

相比于小分子药物，VEGF靶向药物为代表的大分子药物研发的稳定性相对较高。目前，VEGF类药物是已知的生物制剂中作用最强、专属性最高的促血管生长因子。

 

三款已获批的用于黄斑变性的VEGF药物中，诺华的雷珠单抗上市最早，2012年1月在国内获批。随后上市的是康弘药业的康柏西普。而2011年美国获批的拜耳阿柏西普，2018年才正式进入中国。

 

 

根据米内网数据显示：2019年中国样本医院雷珠单抗注射液销售额为4.61亿元，样本医院康柏西普眼用注射液销售额4.22亿元。拜耳从未公布中国市场的销售数据，但阿柏西普2016年已在全球市场获得47.5亿美元收入，年度销售额反超雷珠单抗，成为黄斑变性治疗药物的“NO.1”。

 

2021年，雷珠单抗的全球专利即将到期，国内许多厂商正进行生物类似药的研发。

 

药物临床试验登记与信息公示平台数据显示，目前国内正在开展的或已经完成的VEGF靶点有关黄斑变性的申报数据至少有18条以上。涉及信达生物、百奥泰、三生国健、荣昌生物、齐鲁制药等一批制药企业。

 

随着更多产品的申报和即将获批上市，抗VEGF眼用药物市场的竞争势必将更加激烈。未来2-3年内上市，抗VEGF药物的价格体系将会受到冲击。

 

目前，黄斑变性在中国的知晓率还比较低，大量的临床需求未被满足。而VEGF靶点在历经30年的研究，临床治疗效果相对稳定，今后这一靶点无疑将会越来越热，临床治疗产品不足的现状也将改变。

 

 

 

可以预见的是，中国正经历VEGF靶点研发的上升期。

 

雷珠单抗大获成功

拜耳康弘研发紧追不舍

 

VEGF发现起始于一篇论文。

 

1971年，哈佛医学院历史上最年轻的教授福克曼（Judah Folkman）在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇论文。论文大致意思是，他在实验中发现，肿瘤可以分泌一种“肿瘤促血管生长因子”的物质，只要对这种物质进行抑制，就能有效杀死癌细胞。

 

上世纪90年代，理论才变成了实验结果。1993年，基因泰克公司的拿破仑·费拉拉博士发表了用自行研发的单克隆抗体，靶向VEGF的实验效果：单抗和癌细胞一起混到试管中时，并没有抑制癌细胞的分裂，但注射到移植了肿瘤的小鼠模型中，就把不同肿瘤的生长速度降低了70-90%。

 

这一试验结果，最终转化成了临床的治疗药物，即是后来大名鼎鼎的贝伐珠单抗。

 

1990年，罗氏出资21亿美元，收购基因泰克60%的股份，成为第一大股东。不过，罗氏不同意继续研发“贝伐珠单抗”除肿瘤之外的适应症。

 

不过，拿破仑·费拉拉博士希望将研究重点放到眼科领域。他发现诸如老年黄斑变性的疾病均由视网膜新生血管造成，正好可被VEGF靶点的药物治疗，拿破仑·费拉拉博士将其命名为“雷珠单抗”。

 

随后，这款VEGF靶点药物在眼科疾病的临床试验成功，基因泰克选择与诺华联手，推出了“雷珠单抗”。

 

雷珠单抗在2006年被《科学》杂志评为年度10大科技突破之一。它改变了老年黄斑变性传统上只能维持或减缓视力下降的情况，而是能真正提高患者视力，是湿性老年黄斑变性治疗领域实至名归的里程碑。

 

这款重磅药物的推出，也许让罗氏感受到了潜在的威胁。

 

 

 

2009年3月，罗氏以468亿美元收购基因泰克剩余40%的股权，至此基因泰克成为罗氏100%控股的子公司。要说这是“雷珠单抗”引发的收购案，也不为过。

 

雷珠单抗全球上市之后，在临床上得到广泛运用，2015年销售峰值突破40亿美元，开启眼底血管疾病抗VEGF治疗的先河。殊不知，螳螂捕蝉，黄雀在后。

 

就在雷珠单抗攻城略地之际，又一款治疗黄斑变性的VEGF靶向药物被推向市场。2011年，由美国再生元公司自主研发的VEGF靶向新药“阿柏西普”，获得FDA上市批准。在阿柏西普的开发上，再生元与拜耳合作，再生元拥有美国的独家经营权，拜耳拥有美国以外市场的许可权。

 

尽管阿柏西普获批时间未获得先机，却后来居上。2018年销售额超过60亿美元。

 

而四川康弘药业的康柏西普2014年在中国获得上市许可，由此拉开眼科单抗重磅产品在中国形成三强争霸的格局。尽管康柏西普国内市场上市，迫使诺华的雷珠单抗降价保市场，但放眼全球市场，相比于跨国药企存在相当大差距。

 

FDA曾在2016年批准康柏西普免于1、2期临床试验，直接开展湿性年龄相关性黄斑病变的3期临床，但至今尚未公布试验结果。

 

价格谈判改变市场格局

市场规模两年之内翻翻

 

根据光大证券2017年发布的研究报告，我国VEGF 类药品眼科渗透率仅1.15%，而美国市场的渗透率约为6-7%。

 

光大证券据此推算，假设到2025年，我国VEGF药品在眼科的渗透率和使用频率达到美国的水平，那么到2025年，我国VEGF药品眼科市场空间将达到117亿，是2017年的8倍。

 

 

得出这一结论，是基于2017年康弘药业的康柏西普和雷珠单抗通过价格谈判进入医保。

 

雷珠单抗2012年刚进入中国市场时，价格为每支9800元（10mg），后来逐步降价至7600元，2013年康柏西普上市后，价格为每支7500元（10mg）左右。

 

2017年价格谈判中，雷珠单抗从7600元降至5700元、康柏西普则从7500元左右降至5500元，进入医保药品目录。

 

光大证券基于当时的价格，按照康柏西普和雷珠单抗一年使用2支、适用人群1250万推算，得出了上述市场空间结论。

 

不过形势比人强。2019年医保价格谈判续约时，康弘药业的康柏西普再次降价约25%，降至每支4160元；诺华的雷珠单抗降价31%到每支3950元。就连首次参加价格谈判的拜耳阿柏西普也降价29%，降到每支4100元。

 

 

 

价格谈判一下搅乱了国内VEGF 类药品在眼科领域的竞争格局。

 

康弘药业公布的数据，2019年康柏西普的销售额为11.55亿元，同比增长35.47%。而PDB基于样本医院的调查，得出康柏西普的销售额为4.22亿元。以同比例推算，2019年雷珠单抗在中国市场实际销售额可能在12亿元以上，阿柏西普则暂无销售数据。

 

那么整体来看，2019年时国内VEGF眼科用药的销售总额可能就已经超过了25亿元，甚至可能超过30亿元。而2017年时，国内VEGF眼科用药市场规模才15亿元左右。

 

长期来看，今后2-3年，大批VEGF靶点靶向药物将陆续上市，康柏西普、雷珠单抗、阿柏西普的市场会有替代。未来的竞争还将更激烈。